زخم‌های مزمن یکی از چالش‌های جدی و پرهزینه حوزه سلامت هستند که میلیون‌ها نفر را در سراسر جهان درگیر ساخته و فشار اقتصادی و روانی شدیدی را بر بیماران، مراقبین و سیستم‌های بهداشت و درمان تحمیل می‌کند. برخلاف زخم‌های حاد که طی مدت مشخص و کوتاهی بهبود می‌یابند، زخم‌های مزمن در بازه‌ای بیش از ۴ تا ۱۲ هفته علی‌رغم درمان‌های مرسوم و مراقبت، به مراحل معمول ترمیم نمی‌رسند و حتی ممکن است به روندی رو به وخامت دچار شوند.
شایع‌ترین انواع زخم‌های مزمن شامل زخم پای دیابتی (DFU)، زخم‌های فشاری (Pressure Ulcers)، و زخم‌های وریدی پا هستند. این زخم‌ها اغلب در افراد سالمند، بیماران دیابتی، و افرادی با نارسایی عروقی یا اضافه وزن رخ می‌دهند. عارضه‌هایی مانند نوروپاتی، ایسکمی عروقی (اختلال در خون‌رسانی)، و عفونت‌های مکرر روند بهبود این زخم‌ها را مختل می‌کند و بازسازی ساختار و عملکرد طبیعی پوست را به چالش می‌کشد.
پیشرفت در دانش بیولوژی پوست و روند بهبود زخم و همچنین وقوع پاندمی بیماری‌های متابولیک مانند دیابت که نرخ زخم‌های پا و قطع عضو را به شکلی چشمگیر افزایش داده، نیاز فوری به راهبردهای نوآورانه درمانی را برجسته می‌کند. زخم‌های مزمن علاوه بر هزینه مالی، باعث درد مداوم، کاهش تحرک، انزوای اجتماعی، افزایش ناتوانی و معلولیت، و در موارد شدید قطع عضو می‌شوند. این موضوع پیامدهای عمیقی برای کیفیت زندگی فرد و جامعه به همراه دارد.
در سال‌های اخیر، پیشرفت‌های قابل‌توجهی در حوزه مواد زیستی انجام گرفته و هیدروژل‌ها به عنوان گزینه‌ای امیدبخش برای ارتقاء مراقبت از زخم‌های مزمن مطرح شده‌اند. هیدروژل‌ها دارای ویژگی‌هایی چون حفظ و جذب رطوبت، سازگاری زیستی بالا، تبادل اکسیژن، سهولت در ورود و خروج مواد فعال و داروها، و توانایی تنظیم رهایش تدریجی عوامل درمانی هستند. برخی از انواع پیشرفته‌ی هیدروژل‌ها، دارای خاصیت هوشمند بوده و می‌توانند به محرک‌های محیطی مانند تغییر pH، دما، یا حضور آنزیم‌های خاص واکنش نشان دهند.
مطالعات بالینی و پیش‌بالینی متعددی اثرگذاری هیدروژل‌ها را در تسریع بهبود زخم‌های دیابتی، زخم‌های وریدی و زخم‌های فشاری نشان داده‌اند. این هیدروژل‌ها نه تنها در فراهم‌کردن محیط مساعد و مرطوب بلکه در رهایش کنترل‌شده داروها (آنتی‌بیوتیک، پپتیدهای ضدباکتریایی، فاکتورهای رشد و غیره)، مهار عفونت، تسریع مهاجرت سلولی، و تحریک رگ‌زایی جدید مؤثرند.
در این مقاله، مؤلفین با رویکردی چندبعدی، پاتوفیزیولوژی زخم‌های مزمن، نقش سیستم ایمنی و اختلال عملکرد سلول‌های مختلف (ماکروفاژها، کراتینوسیت‌ها، فیبروبلاست‌ها و غیره)، طبقه‌بندی انواع زخم‌های مزمن و نیازهای درمانی آنها را مرور نموده‌اند. در ادامه، با نگاهی تخصصی به پروفایل مواد مورد استفاده در تهیه هیدروژل‌ها (طبیعی، سنتزی، هیبرید)، مکانیزم‌های عملکردی خاص آنها (حفظ رطوبت، جذب اگزودا، رهایش دارو، تنظیم اکسیژن، آنتی‌باکتریال و غیره) و آخرین استراتژی‌های فناورانه (طراحی هیدروژل‌های هوشمند، دارورسان هدفمند، ترکیب با سلول‌ها و زیست‌مولکول‌ها)، راهکارهای جدید برای مدیریت شخصی‌سازی شده و بهینه زخم‌های مزمن ارائه شده است.
در انتها، آینده پژوهی و چالش‌های باقی مانده، همچون طراحی هیدروژل‌های قابل تنظیم و سازگار با نیاز هر بیمار، ادغام راهکارهای دیجیتال و اینترنت اشیا در پایش زخم و هیدروژل، و مسیرهای پژوهش‌آینده در این حوزه تشریح شده است.
۱. مقدمه و اهمیت بالینی زخم‌های مزمن
زخم مزمن، زخمی است که بیش از ۴-۱۲ هفته بهبود نمی‌یابد و در تمامی ابعاد جسمی، روانی، اجتماعی و اقتصادی، بار سنگینی به فرد و جامعه تحمیل می‌کند. با افزایش سن جمعیت و گسترش بیماری‌هایی مانند دیابت و چاقی، شیوع این زخم‌ها پیوسته در حال افزایش است. دیابت یک بیماری متابولیک است که با اختلال در متابولیسم قند همراه بوده و یکی از پیامدهای مهم آن عوارض عروقی و عصبی منجر به بروز زخم‌های عمقی در پا (DFU) است. زخم‌های پا، در صورت تأخیر در درمان، عامل اصلی قطع عضو غیرتروماتیک در جهان بوده و هر ۳۰ ثانیه یک پای دیابتی قطع می‌شود.
افزایش سن از جمله مهم‌ترین ریسک فاکتورهای افزایش زخم‌های مزمن است. زخم‌های دیابتی در افراد با نوروپاتی، ایسکمی عروقی، نارسایی کلیوی، سوء تغذیه و عفونت مزمن شدیدتر و بدتر می‌شوند. این افراد معمولاً دچار درد مداوم، کاهش تحرک و حتی ناتوانی می‌شوند. عوارض اقتصادی نیز چشمگیر است و در برخی کشورها، هزینه سالانه مدیریت زخم‌های مزمن ۱ تا ۳ درصد بودجه مراقبت‌های بهداشتی را به خود اختصاص می‌دهد.
افزون بر مسائل جسمی، این بیماران به دلیل مزمن بودن فرآیند، تغییر شکل عضو (به‌ویژه در پای دیابتی)، بوی بد زخم، و محدودیت شدید در فعالیت روزمره دچار افسردگی، انزوا و کاهش کیفیت زندگی می‌شوند. همچنین، فقر غذایی و عوامل اجتماعی در روند بهبود و عوارض بیماری مؤثر هستند.
۲. پاتوفیزیولوژی و مراحل ترمیم زخم
ترمیم زخم توسط چهار مرحله اصلی، یعنی هموستاز (بند آمدن خون)، التهاب، تکثیر و بازسازی (بازآرایی مجدد) انجام می‌شود. در مرحله نخست، بافت آسیب‌دیده به‌وسیله لخته و فیبرین موقتاً بسته می‌شود. سپس، یک فرآیند التهابی با ورود سلول‌های ایمنی (نوتروفیل، مونوسیت، ماکروفاژ) برای پاکسازی و تنظیم پاسخ‌های التهابی رخ می‌دهد. ماکروفاژها در ابتدا در حالت M1 (التهابی) هستند و به‌واسطه ترشح فاکتورهای مختلف، زمینه فعال‌سازی سایر سلول‌ها را فراهم می‌کنند. در ادامه، با تغییر فنوتیپ به M2 (آنتی‌اینفلاماتوری)، زمینه تقسیم سلول‌های فیبروبلاست، آنژیوژنز (تشکیل رگ‌های جدید)، و بازسازی ECM (ماتریکس خارج سلولی) مهیا می‌شود.
در فاز تکثیر، فیبروبلاست‌ها با ترشح ماتریکس و سیتوکین‌های مختلف باعث پر شدن فضای زخم و ساخت گرانولاسیون می‌شوند. در ادامه، مرحله بازآرایی با افزایش سنتز کلاژن نوع یک و تغییر ساختاری ECM همراه است و سال‌ها به طول می‌انجامد.
در زخم‌های مزمن، این روند مختل و طولانی می‌شود. اگزودای مکرر، عفونت، نکروز، اختلال در کراتینوسیت‌ها وفیبروبلاست‌ها، و افزایش غیرطبیعی رادیکال‌های آزاد از جمله ویژگی‌های اصلی زخم مزمن است. جمعیت سلول‌های ایمنی (ماکروفاژ، نوتروفیل، لنفوسیت T و غیره) و میکروارگانیسم‌ها نقش کلیدی در تداوم التهاب و ممانعت از بهبودی دارند.
کاراتینوسیت‌ها به عنوان سلول‌های اصلی اپی‌درم در پاسخ به اختلال میکروRNAs دچار نقص عملکرد می‌شوند.
دیس‌ریگولاسیون این سلول‌ها منجر به عدم تعادل فاکتورهای همانند NF-kB، مسیر PI3K/Akt/mTOR، TGF-β/Smad، VEGF و Wnt/β-catenin شده و در نهایت به تاخیر بهبود زخم می‌انجامد.
۳. انواع زخم‌های مزمن
- زخم پای دیابتی (DFU): معمولاً بر اثر ترکیب نوروپاتی حسی و حرکتی، ایسکمی اندام تحتانی (PAD) و عفونت‌های مزمن بروز می‌کند. این ضایعات چندوجهی و آسیب‌زا اغلب منجر به جراحی و قطع عضو می‌شوند.
- زخم‌های فشاری (PUs): به‌ویژه در بیماران کم‌تحرک و بستری، در نتیجه فشار یا حرکت برشی مداوم ایجاد می‌شوند. فاکتورهای بیرونی (کم‌تحرکی، وسایل پزشکی نامناسب) و داخلی (سیگار، دیابت، تغذیه ضعیف) نقش دارند. شدت زخم از اریتمای غیرقابل برگشت تا از دست رفتن کامل بافت متغیر است.
- زخم‌های وریدی: ناشی از افزایش فشار مزمن وریدی و ناکارآمدی بازگشتی عروق؛ ترکیبی از آسیب ساختمانی و التهاب مزمن به دنبال نشت مواد و پروتئین‌ها در فضاهای بین‌سلولی زمینه زخم را ایجاد می‌کند.
۴. مروری بر مواد پایه هیدروژل و ویژگی‌ها
هیدروژل‌ها زنجیره‌های پلی‌مری سه‌بعدی هستند که قادرند مقدار زیادی آب جذب و نگهداری کنند و براساس ماهیت شیمیایی مورد استفاده، می‌توان آنها را به انواع طبیعی (کیتوزان، سلولز، ژلاتین و آلژینات)، سنتزی (پلی‌آکریلیک اسید، پلی‌وینیل الکل، PEG و غیره) و هیبرید تقسیم کرد.
- هیدروژل‌های طبیعی خواصی مانند زیست‌سازگاری، تورژسانس بالا و خاصیت آنتی‌باکتریال (کیتوزان) دارند اما به دلیل ضعف مکانیکی و احتمال واکنش ایمنی، معمولاً با عوامل دیگری ترکیب می‌شوند.
- هیدروژل‌های سنتزی ویژگی‌هایی چون استحکام، انعطاف و قابلیت‌های مکانیکی بالا دارند اما فاقد زیست‌فعالی ذاتی هستند. هیدروژل PVA یکی از پرکاربردترین انواع بوده که بهبود جذب رطوبت و مقاومت مکانیکی را ارائه می‌کند.
- هیدروژل‌های هیبرید، ترکیبی از خواص انواع طبیعی و سنتزی است و قابلیت پاسخ‌دهی به تحریکات محیطی (pH، حرارت، نور، میدان مغناطیسی و الکتریکی، یون‌ها و غیره) را در خود جای داده است.
هیدروژل‌ها براساس بار یونی نیز طبقه‌بندی می‌شوند (خنثی، آنیونی، کاتیونی، آمفولیت)، ساختار فیزیکی متنوعی (آمورف، نیمه-بلوری)، و کاربردهای خاص (پوشش زیبایی، فیلم تزریق، مدل بیماری و غیره) دارند.
۵. مکانیزم‌های عملکرد و نقش هیدروژل‌ها در بهبود زخم‌های مزمن
هیدروژل‌ها به دلیل ویژگی حفظ رطوبت ایده‌آل و قابلیت جذب اگزودا در عین حال تبادل گاز اکسیژن، محیط مناسبی برای رشد سلول‌های جدید فراهم می‌کنند. این مواد به واسطه ساختار متخلخل باعث تسهیل تعادل رطوبتی و بهبود تبادل اکسیژن و دفع محصولات فرعی زخم می‌شوند. به همین دلیل، پوشش‌های هیدروژلی هم روند هموستاز و هم رگ‌زایی را حمایت می‌کنند.
فرآیندهای کلیدی شامل:
- حفظ میکروواقلیم مرطوب برای مهاجرت کراتینوسیت‌ها و فیبروبلاست‌ها؛
- حفاظت از بافت گرانولاسیون جدید در برابر آسیب؛
- خاصیت خنک‌کنندگی که درد و التهاب را کاهش می‌دهد و امکان برداشتن آسان و بدون آسیب دوم را به همراه دارد؛
- شفافیت امکان ارزیابی زخم بدون نیاز به تعویض مکرر پانسمان.
بارزترین ویژگی نوین، امکان بارگذاری مولکول‌های فعال (آنتی‌بیوتیک، پپتیدهای ضدباکتری، ترکیبات ضدالتهاب، فاکتورهای رشد، اکسموزها، نانوذرات و غیره) و نیز تنظیم نرخ رهایش بر اساس طراحی شبکه پلی‌مری است. همچنین، برخی هیدروژل‌ها قابلیت حفاظت و کنترل عملکرد سلول‌های سیستم ایمنی و مهار مرگ آنها یا تحریک مناسب سیستم ایمنی میزبان را دارند.
هیدروژل‌ها برای مدل‌سازی بیماری در فاز پیش‌بالینی و مطالعات سلولی، کشت سلول سه‌بعدی، مهندسی بافت و حتی پزشکی زیبایی کاربرد دارد (مانند فیلرهای هیالورونیک اسید).
۶. هیدروژل‌های دارورسان و پاسخگو به محرک
نوآوری مهم در نسل جدید هیدروژل‌ها طراحی آنها به گونه‌ایست که نسبت به محرک‌های فیزیولوژیکی (مانند تغییر pH، آنزیم‌ها، دما، نور یا حضور محصولات باکتریایی) واکنش دهند و به رهایش هدفمند عامل درمانی بپردازند. این ویژگی امکان کنترل دقیق‌تر روند دارورسانی، اثربخشی بالاتر و کاهش عوارض جانبی را فراهم می‌کند.
بارگذاری فاکتورهای رشد، سیتوکین‌ها، آنتی‌باکتریال‌ها و حتی سلول‌های بنیادی/اکزوزوم‌ها امکان‌پذیر است. در مدل‌های حیوانی و برخی مطالعات انسانی، هیدروژل‌های کلاژنی حاوی فاکتورهای رشد یا گیرنده‌های آنژیوزن به شکل معناداری مهاجرت سلولی، رگ‌زایی، و تولید کلاژن را تسریع نموده و روند بسته‌شدن زخم را بهبود بخشیده‌اند.
در زخم پای دیابتی نیز هیدروژل بارگذاری‌شده با اگزوزوم یا سلول‌های رگ‌زا نتایج موفقی در مدل‌های حیوانی و حتی فازهای ابتدایی درمان انسانی نشان داده است.
۷. کاربردهای بالینی و نتایج آزمایشگاهی/بالینی هیدروژل‌ها
شواهد بالینی و آزمایشگاهی، اثربخشی انواع مختلف هیدروژل طبیعی (مانند کلاژن، آلژینات و کیتوزان) و سنتزی (PVA و PEG و غیره) را در کاهش اندازه زخم، کاهش زمان ترمیم، تسریع آنژیوژنز و افزایش سنتز کلاژن و ECM اثبات کرده است.
در برخی مطالعات، هیدروژل مورد استفاده حاوی داروها یا عوامل بیولوژیک افزوده بوده و اثرات اضافی چون کاهش بیشتر عفونت، مهار التهاب طولانی‌مدت و حتی کاهش اسکار نهایی مشاهده شد.
ویژگی‌هایی چون کنترل سرعت رهایش دارو، کاهش نیاز به تعویض مکرر پانسمان و حفاظت از بافت ترمیم شده از عفونت‌های میکروبی از نقاط قوت مهم این حوزه است.
۸. چالش‌ها و آینده‌پژوهی
- طراحی هیدروژل‌های شخصی‌ساز و قابل تنظیم متناسب با نوع زخم و ویژگی‌های هر بیمار؛
- ترکیب هیدروژل با فناوری‌های دیجیتال (پایش هوشمند پارامترهای زخم، حسگرهای زیستی و اتصال به تلفن همراه برای ارائه سریع بازخورد)؛
- کاهش هزینه و افزایش دسترس‌پذیری انواع پیشرفته برای بیماران مناطق محروم؛
- روشن‌تر شدن تعامل ریزمحیط زخم مزمن با عوامل هیدروژلی در مدل‌های سلولی و حیوانی پیشرفته؛
- نقش بالقوه ترکیب سلول‌های بنیادی یا مهندسی ژنتیک در افزایش اثربخشی پانسمان‌های هیدروژلی.
لینک مقاله : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39942790/
دیدگاه خود را بنویسید