تحلیل جامع فواید و معایب هیدروژلهای زیستی بر پایه کیتوزان و سلولز جهت ترمیم زخم: .۱ کیتوزان: کیتوزان، پلیساکارید طبیعی مشتق شده از کیتین، به دلیل زیستسازگاری عالی، زیستتجزیهپذیری، فعالیت ضدمیکروبی، توانایی ارتقاء رشد سلولی و خواص هموستاتیک، به عنوان یکی از اجزای کلیدی در توسعه هیدروژلهای ترمیم زخم شناخته شده است. فواید: زیستسازگاری و زیستتجزیهپذیری: ساختار شیمیایی مشابه گلیکوزامینوگلیکانها )GAGs)، کیتوزان را با بافتهای بیولوژیکی سازگار میسازد. همچنین، تجزیه کیتوزان در بدن به محصوالت غیر سمی، خطرات التهابی را به حداقل میرساند. این ویژگی، امکان استفاده طوالنیمدت و در محیطهای پیچیده زخم را فراهم میآورد. فعالیت ضدمیکروبی: کیتوزان به طور مستقیم با غشای سلولی باکتریها تعامل کرده و باعث نشت محتویات سلولی و در نهایت لیز شدن باکتری میشود. این خاصیت، از • • عفونت زخم جلوگیری کرده و محیطی مساعد برای ترمیم فراهم میآورد. در نتیجهگیری مقاله، به طور خاص به اثربخشی کیتوزان در برابر طیف وسیعی از باکتریهای گرم مثبت و منفی اشاره شده است که این موضوع برای زخمهای مزمن که مستعد عفونت هستند، بسیار حائز اهمیت است. تحریک رشد سلولی: کیتوزان میتواند فاکتورهای رشد و سایتوکاینهای مرتبط با ترمیم زخم را فعال کند. این امر منجر به افزایش تکثیر فیبروبالستها، کراتینوسیتها و سلولهای اندوتلیال شده و مرحله تکثیر )Proliferation )را تسریع میبخشد. مقاله به طور خالصه به نقش کیتوزان در حمایت از مهاجرت سلولی و تشکیل رگهای خونی جدید )Angiogenesis )اشاره کرده است. خواص هموستاتیک: کیتوزان با جذب پالکتها و فعالسازی مسیر انعقادی، به توقف خونریزی کمک میکند. این خاصیت برای زخمهای عمیق و خونریزیدهنده، مزیت قابل توجهی محسوب میشود. معایب )در مقایسه با سلولز و به عنوان یک ماده مستقل(: حاللیت محدود: کیتوزان در حالت طبیعی در آب و حاللهای رایج حاللیت کمی دارد که این امر فرآیند ساخت هیدروژل را چالشبرانگیز میسازد. برای غلبه بر این محدودیت، معموالً از مشتقات کیتوزان یا شرایط حالل خاص استفاده میشود. اگرچه کیتوزان عموماً پتانسیل واکنش ایمنی: زیستسازگار است، اما درجه د-استیالسیون )Degree Deacetylation )آن میتواند بر پاسخ ایمنی میزبان تأثیر بگذارد. درجه د- استیالسیون باال ممکن است منجر به تحریک پاسخ التهابی خفیف در برخی افراد شود. خواص مکانیکی: خواص مکانیکی هیدروژلهای کیتوزان به تنهایی ممکن است برای تحمل تنشهای فیزیکی در زخمهای پویا کافی نباشد.
۲ سلولز: سلولز، پلیساکارید فراوانترین بیوپلیمر طبیعی، به دلیل زیستسازگاری، زیستتجزیهپذیری، هزینه کم، مقاومت مکانیکی مناسب و توانایی ایجاد شبکههای سهبعدی پایدار، جایگاه ویژهای در کاربردهای زیستپزشکی یافته است. فواید: زیستسازگاری و زیستتجزیهپذیری: سلولز نیز مانند کیتوزان، زیستسازگاری باالیی دارد و توسط آنزیمهای بدن تجزیه میشود. این موضوع، آن را به گزینهای ایمن برای استفاده در زخم تبدیل میکند. خواص مکانیکی: شبکههای سلولزی، به ویژه نانو سلولز )مانند سلولز نانوفیبریل یا نانوکریستال سلولز(، خواص مکانیکی فوقالعادهای از خود نشان میدهند. این موضوع امکان ساخت هیدروژلهایی با استحکام کششی و مدول االستیسیته باال را فراهم میآورد که مقاومت الزم در برابر تنشهای مکانیکی در محیط زخم را دارا هستند.
ظرفیت جذب آب: سلولز قادر به جذب مقادیر قابل توجهی آب است که به حفظ رطوبت محیط زخم کمک کرده و از خشک شدن آن جلوگیری میکند. این امر در مراحل اولیه ترمیم، به ویژه در زخمهای سطحی، بسیار مفید است. قابلیت اصالح شیمیایی: گروههای هیدروکسیل فراوان در ساختار سلولز، امکان اصالح شیمیایی آسان آن را فراهم میآورد. این اصالحات میتوانند خواص جذب، زیستفعالی و رهایش دارو را بهبود بخشند. معایب )در مقایسه با کیتوزان و به عنوان یک ماده مستقل(: فعالیت ضدمیکروبی محدود: سلولز به خودی خود فعالیت ضدمیکروبی قابل توجهی ندارد. این موضوع، نیاز به ترکیب آن با عوامل ضدمیکروبی یا بهرهگیری از مشتقات سلولزی با خواص اصالح شده را ایجاب میکند. عدم تحریک مستقیم رشد سلولی: برخالف کیتوزان، سلولز به طور مستقیم محرک رشد سلولی نیست. بنابراین، برای دستیابی به ترمیم سریعتر، معموالً با عواملی ترکیب میشود که خواص زیستفعال را به آن میافزایند. ترکیب کیتوزان و سلولز در هیدروژلها: اغلب نتایج مطالعات در مقاله به اثربخشی ترکیبی کیتوزان و سلولز در هیدروژلها اشاره دارد. این ترکیب، مزایای هر دو پلیساکارید را تلفیق کرده و بر محدودیتهای هر یک غلبه میکند. همافزایی در خواص: ترکیب کیتوزان و سلولز میتواند خواص مکانیکی، قابلیت جذب و زیستفعالی هیدروژل را به طور همافزا بهبود بخشد. به عنوان مثال، شبکههای نانو سلولزی میتوانند استحکام هیدروژلهای کیتوزان را افزایش دهند، در حالی که کیتوزان میتواند خاصیت ضدمیکروبی و محرک رشد سلولی را به ترکیبات سلولزی بیفزاید. بهبود خواص درمانی: بسیاری از پژوهشها بر تلفیق قابلیتهای ضدمیکروبی کیتوزان با خواص حمایتی و ساختاری سلولز تأکید دارند. این موضوع به ویژه برای مدیریت زخمهای عفونی مزمن که نیاز به خواص همزمان ضدمیکروبی، جذب باال و حمایت از بازسازی بافت دارند، ایدهآل است. طراحی مواد زیستفعال: ترکیب این دو پلیساکارید با فاکتورهای رشد، آنتیبیوتیکها یا نانوذرات دیگر، امکان ایجاد پانسمانهای هوشمند و نسل جدید را فراهم میآورد که قابلیتهای درمانی گستردهتری را ارائه میدهند.
بررسی عملکرد هیدروژلهای زیستی بر پایه کیتوزان و سلولز در التیام زخمهای حاد و مزمن: نتایج حاصل از مطالعات، عملکرد مثبت و چشمگیر هیدروژلهای مبتنی بر کیتوزان و سلولز را در هر دو دسته زخمهای حاد و مزمن تأیید میکند. .۱ زخمهای حاد:
زخمهای حاد، مانند بریدگیها، خراشها و سوختگیهای سطحی، فرآیند ترمیم نسبتاً منظمی را طی میکنند. هیدروژلهای کیتوزان و سلولز در این نوع زخمها نقش تسهیلکننده و محافظتی ایفا میکنند. حفظ رطوبت: مهمترین مزیت هیدروژلها در زخمهای حاد، حفظ محیط مرطوب زخم است. این امر از تشکیل دلمه سخت، که میتواند مانع مهاجرت سلولی شود، جلوگیری کرده و فرآیند اپیتلیالیزاسیون را تسریع میبخشد. کاهش درد: خواص خنککننده و مرطوبکننده هیدروژلها به کاهش درد و ناراحتی مرتبط با زخمهای حاد کمک میکند. جلوگیری از چسبندگی: پانسمانهای مبتنی بر کیتوزان و سلولز تمایل کمتری به چسبیدن به بستر زخم دارند، که تعویض پانسمان را بدون ایجاد آسیب ثانویه تسهیل میکند. .۲ زخمهای مزمن: زخمهای مزمن، مانند زخمهای پای دیابتی، زخمهای فشاری و زخمهای وریدی، معموالً دارای اختالل در چرخه ترمیم، محیط التهابی طوالنیمدت، عفونت و کمبود فاکتورهای رشد هستند. هیدروژلهای کیتوزان و سلولز در این نوع زخمها نقش فعالتری ایفا میکنند: کنترل عفونت: فعالیت ضدمیکروبی کیتوزان در ترکیب با هیدروژلها، برای مدیریت زخمهای مزمن عفونی حیاتی است. این هیدروژلها میتوانند با رهایش کنترل شده عوامل ضدمیکروبی، از رشد باکتریها جلوگیری کرده و به پاکسازی بستر زخم کمک کنند. کاهش التهاب: مطالعات نشان دادهاند که برخی از هیدروژلهای زیستفعال مبتنی بر کیتوزان و سلولز میتوانند پاسخ التهابی را تعدیل کنند. این امر به ویژه در زخمهای مزمن که با التهاب پایدار مشخص میشوند، سودمند است. تسهیل دبریدمان )Cleansing): هیدروژلها میتوانند با جذب ترشحات و مواد نکروتیک، به نرم شدن و جدا شدن بافت مرده از بستر زخم کمک کنند و فرآیند دبریدمان را تسهیل نمایند. حمایت از تشکیل بافت جدید: با ارتقاء رشد سلولی، تشکیل رگهای خونی و سنتز ماتریکس خارج سلولی، این هیدروژلها به بازسازی بافت گرانوالسیون و اپیتلیالیزاسیون کمک میکنند. نتیجهگیری کلی مقاله در این زمینه: مقاله به طور قاطع بر این نکته تاکید دارد که هیدروژلهای مبتنی بر کیتوزان و سلولز، به دلیل خواص چندگانه خود )زیستسازگاری، زیستتجزیهپذیری، ضدمیکروبی، جذب باال، قابلیت مکانیکی و زیستفعالی(، ابزارهای بسیار مؤثری در مدیریت و تسریع ترمیم انواع زخمها، به ویژه زخمهای مزمن، محسوب میشوند. ترکیب این دو پلیساکارید، طیف وسیعتری از مزایق درمانی را فراهم میآورد.
مکانیسمهای اثر هیدروژلهای کیتوزان و سلولز در ترمیم زخم: نتایج مطالعات، مکانیسمهای متعددی را برای اثربخشی این هیدروژلها در ترمیم زخم شناسایی کردهاند: ایجاد محیط مرطوب: همانطور که پیشتر ذکر شد، هیدروژلها رطوبت را در بستر زخم حفظ کرده و شرایط ایدهآلی را برای فعالیت آنزیمهای هیدرولیتیک، مهاجرت سلولی )مانند فیبروبالستها و کراتینوسیتها( و فاکتورهای رشد فراهم میآورند. این محیط مرطوب، روند اپیتلیالیزاسیون را سرعت میبخشد. فعالیت ضدمیکروبی )مکانیسم کیتوزان(: تداخل با غشای باکتریایی: گروههای آمینی مثبت در کیتوزان، با فسفولیپیدهای دارای بار منفی در غشای سلولی باکتریها پیوند برقرار کرده و باعث نشت محتویات سلولی و مرگ باکتری میشوند. محدود کردن دسترسی به مواد مغذی: کیتوزان میتواند با اتصال به دیواره سلولی باکتریها، مانع رسیدن مواد مغذی به داخل سلول شود. تحریک رشد و تکثیر سلولی )مکانیسم کیتوزان(: کیتوزان مستقیماً تعامل با سلولها: با سطح سلولها از طریق گیرندههای خاص تعامل برقرار کرده و سیگنالهای پیامرسانی درون سلولی را فعال میکند. فعالسازی مسیرهای سیگنالینگ: این تعامل منجر به افزایش بیان ژنها و پروتئینهای مرتبط با رشد سلولی، چسبندگی و مهاجرت میشود. ترشح فاکتورهای رشد: کیتوزان قادر است ترشح فاکتورهای رشد درونزا مانند β-TGF و PDGF را در سلولهای ترمیمکننده تحریک کند. حمایت از تشکیل عروق )Angiogenesis( )مکانیسم کیتوزان(: کیتوزان میتواند با تحریک سلولهای اندوتلیال و ترشح فاکتور رشد اندوتلیال عروقی )VEGF)، به تشکیل عروق خونی جدید کمک کند. این امر برای رساندن اکسیژن و مواد مغذی به ناحیه زخم و پیشبرد ترمیم حیاتی است. جذب مولکولهای التهابی: برخی مطالعات نشان میدهند که هیدروژلهای کیتوزان و سلولز ممکن است بتوانند برخی از مولکولهای پیشالتهابی را جذب کرده و به تعدیل پاسخ التهابی کمک کنند. نقش ساختاری و داربستی: ساختار سهبعدی هیدروژلهای کیتوزان و سلولز به عنوان یک داربست )Scaffold )عمل میکند که سلولها میتوانند روی آن رشد کرده، تکثیر شوند و ماتریکس خارج سلولی را سنتز کنند. این امر به بازسازی هندسه و عملکرد بافت آسیبدیده کمک میکند. هیدروژلهای اصالح شده )Hydrogels Composite): ترکیب این پلیساکاریدها با نانوذرات )مانند نانوذرات نقره، اکسید روی یا نانو ذرات مغناطیسی( یا مولکولهای زیستفعال دیگر، مکانیسمهای درمانی جدیدی را اضافه میکند. برای مثال، نانوذرات نقره خاصیت ضدمیکروبی قدرتمندی را فراهم میکنند، در حالی که نانوذرات سرامیکی میتوانند استحکام و خواص هدایت حرارتی را بهبود بخشند.
تأکید مقاله: مقاله به طور مشخص بر این نکته تأکید دارد که درک جامع این مکانیسمها برای طراحی هیدروژلهای بهینه برای کاربردهای درمانی خاص، ضروری است. همچنین، پتانسیل سینرژیک )همافزایی( ترکیب کیتوزان و سلولز در فعالسازی همزمان چندین مسیر ترمیم، از نکات کلیدی مورد اشاره در مقاله است. نوآوریهای دارو-رسانی )Delivery Drug )با استفاده از هیدروژلهای کیتوزان و سلولز: هیدروژلهای کیتوزان و سلولز به عنوان پلتفرمهای ایده آل برای دارو-رسانی، به ویژه برای عوامل درمانی موضعی مورد استفاده در ترمیم زخم، شناخته شدهاند. نوآوریهای اصلی در این زمینه عبارتند از: رهایش کنترل شده و پایدار: انتشار از طریق انتشار )Diffusion): بسیاری از داروها در شبکه هیدروژلی حل شده و به تدریج از طریق ماتریس هیدروژل به بستر زخم منتشر میشوند. این امر غلظت پایدار دارو را برای مدت طوالنیتری فراهم میآورد و از نیاز به تعویض مکرر پانسمان جلوگیری میکند. رهایش وابسته به تخریب )release dependent-Degradation): با تجزیه شدن شبکه هیدروژلی )که توسط آنزیمها یا pH محیط زخم انجام میشود(، داروهای محبوس شده در داخل آن آزاد میشوند. این مکانیسم، رهایش دارو را با مراحل ترمیم زخم همگام میسازد. رهایش قابل تنظیم: با تغییر ساختار هیدروژل )مانند درجه شبکهبندی، اندازه حفرات یا ترکیب پلیمرها(، میتوان پروفیل رهایش دارو را مطابق با نیازهای درمانی خاص تنظیم کرد. رساندن عوامل ضدمیکروبی: آنتیبیوتیکها: هیدروژلها میتوانند انواع آنتیبیوتیکها )مانند سیپروفلوکساسین، جنتامایسین( را به طور مؤثر به ناحیه زخم برسانند و از عفونت جلوگیری کنند. نانوذرات ضدمیکروبی: نانوذرات نقره، نانوذرات اکسید روی و نانوذرات کیتوزان خود، به دلیل فعالیت ضدمیکروبی قوی، در هیدروژلها به کار گرفته میشوند. این نانوذرات میتوانند با رهایش کنترل شده یونهای نقره یا اکسید روی، طیف وسیعی از میکروارگانیسمها را مهار کنند. رساندن عوامل زیستفعال )Agents Bioactive): فاکتورهای رشد: هیدروژلها میتوانند فاکتورهای رشد )مانند PDGF ,FGF ,EGF )را که برای تحریک رشد سلولی و تشکیل عروق ضروری هستند، به ناحیه زخم برسانند. این امر به ویژه در زخمهای مزمن که سطوح فاکتورهای رشد کاهش یافته، بسیار مؤثر است.
پپتیدهای ضدالتهابی: برای تعدیل پاسخ التهابی و کاهش آسیب بافتی، پپتیدهای ضدالتهابی نیز میتوانند در هیدروژلها گنجانده شوند. سیستمهای چند عاملی )Systems Delivery Multifunctional): ترکیب داروهای مختلف: این هیدروژلها قابلیت رساندن همزمان چندین عامل درمانی )مانند آنتیبیوتیک و فاکتور رشد( را دارند که این امر، درمان جامع زخم را تسهیل میکند. ترکیب با نانوذرات برای تشخیص و درمان: نوآوریهای اخیر شامل گنجاندن نانوذرات مغناطیسی یا نانوذرات فلورسنت است که امکان ردیابی محل زخم و همچنین اعمال تیمارهای موضعی )مانند هایپرترمیای موضعی با استفاده از نانوذرات مغناطیسی( را فراهم میآورد. تأکید مقاله: مقاله بر توانایی این هیدروژلها در ارائه دوزهای بهینه دارو به محل زخم، کاهش عوارض جانبی سیستمیک ناشی از مصرف داروهای خوراکی یا تزریقی، و بهبود پایبندی بیمار به درمان )به دلیل سهولت استفاده از پانسمان(، تأکید ویژهای دارد. همچنین، قابلیت تنظیم رهایش دارو، امکان سفارشیسازی درمان را برای انواع مختلف زخمها فراهم میکند.
نقاط قوت و محدودیتهای هیدروژلهای کیتوزان و سلولز در ترمیم زخم: نقاط قوت: زیستسازگاری و زیستتجزیهپذیری باال: این دو پلیساکارید به دلیل منشأ طبیعی خود، کمترین میزان واکنش ایمنی را در بدن ایجاد میکنند و پس از انجام وظیفه، بدون باقی گذاشتن اثرات مضر تجزیه میشوند. خواص درمانی چندگانه: ترکیب این دو پلیساکارید، طیف وسیعی از خواص مفید برای ترمیم زخم را فراهم میآورد، از جمله: محیط مرطوب: حفظ رطوبت زخم و تسهیل مهاجرت سلولی. فعالیت ضدمیکروبی: پیشگیری و کنترل عفونت. تحریک رشد سلولی و عروق: تسریع مراحل تکثیر و بازسازی بافت. خواص مکانیکی: ارائه پشتیبانی ساختاری و محافظت از زخم. پلتفرم ایدهآل برای دارو-رسانی: قابلیت حمل و رهایش کنترل شده عوامل درمانی مختلف، امکان توسعه پانسمانهای هوشمند و هدفمند را فراهم میآورد. مقرون به صرفه بودن )برای سلولز(: سلولز به دلیل فراوانی، یک ماده اولیه نسبتاً ارزان است که میتواند هزینه تولید پانسمان را کاهش دهد. قابلیت اصالح شیمیایی و فیزیکی: انعطافپذیری این پلیساکاریدها در طراحی، امکان بهینهسازی خواص برای کاربردهای خاص را فراهم میآورد.
محدودیتها: حاللیت محدود کیتوزان: این موضوع نیازمند استفاده از حاللهای خاص یا روشهای اصالحی برای تهیه هیدروژل است. خواص مکانیکی محدود برخی فرموالسیونها: در برخی موارد، هیدروژلهای کیتوزان و سلولز به تنهایی ممکن است استحکام کافی برای تحمل تنشهای مکانیکی در زخمهای پویا را نداشته باشند، که نیاز به تقویت با مواد دیگر )مانند نانولولهها یا تقویتکنندههای پلیمری( را ایجاب میکند. فعالیت ضدمیکروبی محدود سلولز: به تنهایی، سلولز فاقد خاصیت ضدمیکروبی قابل توجهی است و نیاز به ترکیب با کیتوزان یا عوامل دیگر دارد. تأثیر درجه د-استیالسیون کیتوزان: درجه د-استیالسیون بر خواص فیزیکی، شیمیایی و زیستی کیتوزان تأثیر میگذارد و تنظیم آن برای کاربرد مطلوب، اهمیت دارد. پتانسیل تداخل با تستهای تشخیصی: در موارد خاص، ماهیت هیدروژل ممکن است در تفسیر برخی تستهای تشخیصی در ناحیه زخم اختالل ایجاد کند. تأکید مقاله: مقاله تأکید میکند که اکثر این محدودیتها قابل غلبه هستند و از طریق طراحی دقیق فرموالسیون، ترکیب با مواد دیگر و اصالح شیمیایی، میتوان هیدروژلهای بسیار مؤثر و کارآمدی را تولید کرد. موفقیتهای بالینی و چشمانداز آینده: موفقیتهای بالینی )مطرح شده در بخش نتیجهگیری(: اگرچه مقاله عمدتاً بر یافتههای آزمایشگاهی و مطالعات پیشبالینی تمرکز دارد، اما به طور ضمنی به موفقیتهای رو به رشد این هیدروژلها در کاربردهای بالینی اشاره میکند. نتایج آزمایشگاهی نشاندهنده پتانسیل باالی این مواد برای: کاهش زمان ترمیم در مدلهای حیوانی: بسیاری از مطالعات پیشبالینی، کاهش قابل توجه زمان التیام در زخمهای پوستی، سوختگیها و زخمهای مزمن را در مدلهای حیوانی گزارش کردهاند. کاهش عفونت و التهاب: مشاهده کاهش بار میکروبی و نشانگرهای التهابی در زخمهای تحت درمان با این هیدروژلها. بهبود کیفیت بافت ترمیمی: تشکیل بافت گرانوالسیون سالمتر، رگزایی بهتر و اپیتلیالیزاسیون کاملتر. با این حال، مقاله بر این نکته تأکید دارد که نیاز به کارآزماییهای بالینی فاز III گستردهتر برای اثبات قطعی اثربخشی و ایمنی این مواد در جمعیتهای انسانی مختلف و انواع مختلف زخمها، کامالً احساس میشود.
چشمانداز آینده: آینده هیدروژلهای کیتوزان و سلولز در ترمیم زخم بسیار امیدوارکننده است و تحقیقات در حال پیشرفت به سمت توسعه نسلهای جدید و هوشمندتر این مواد است: هیدروژلهای خود ترمیمشونده )Hydrogels healing-Self): توسعه هیدروژلهایی که قادرند پس از آسیب فیزیکی، خود را ترمیم کنند، عمر مفید پانسمان را افزایش داده و خواص حفاظتی خود را حفظ میکنند. پانسمانهای هوشمند و پاسخگو: طراحی هیدروژلهایی که قادر به تشخیص تغییرات در محیط زخم )مانند pH، دما، حضور آنزیمها یا نشانگرهای زیستی( و پاسخ به آنها از طریق رهایش کنترل شده دارو یا تغییر خواص فیزیکی خود باشند. ترکیب با فناوریهای نوین: ادغام هیدروژلها با پرینت سهبعدی برای ساخت داربستهای سفارشیسازی شده برای نواحی خاص آسیبدیده، یا ترکیب با سیستمهای تحویل نانو برای رهایش هدفمندتر. کاربرد در زخمهای پیچیده: تمرکز بر توسعه هیدروژلهایی برای ترمیم زخمهای عمیقتر، زخمهای ناشی از تروما، و زخمهای مرتبط با بیماریهای زمینهای پیچیدهتر. مطالعات بالینی گستردهتر: افزایش تالشها برای انجام کارآزماییهای بالینی با حجم نمونه باال و طراحی مناسب، به منظور تأیید اثربخشی و ایمنی این مواد در شرایط واقعی بالینی. تلفیق با رویکردهای درمانی چندوجهی: ترکیب استفاده از این هیدروژلها با روشهای درمانی دیگر مانند سلولدرمانی )Therapy Cell )یا استفاده از عوامل زیستفعال پیشرفته.
منبع :
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33352826/
دیدگاه خود را بنویسید