زخم‌های مزمن یکی از مشکلات جدی و فراگیر در حوزه سلامت عمومی هستند که به دلایل گوناگون از جمله اختلال در روند ترمیم طبیعی بافت‌ها، بیماری‌های زمینه‌ای (مانند دیابت)، اختلالات عروقی، و عفونت‌ها به ویژه عفونت‌های مقاوم به درمان، شایع و دردسرساز شده‌اند. یکی از مهم‌ترین عوامل ایجادکننده عفونت‌های مزمن، باکتری استافیلوکوکوس اورئوس مقاوم به آنتی‌بیوتیک متی‌سیلین (MRSA) است. این باکتری به علت تکامل مکانیسم‌های مقاومت، امروزه نه‌تنها در بیمارستان‌ها بلکه در جامعه نیز یافت می‌شود و درمان آن با روش‌های آنتی‌بیوتیکی معمول با چالش جدی روبه‌روست.
MRSA نه‌تنها به دلیل مقاومت آنتی‌بیوتیکی، بلکه به دلیل توانایی بسیار بالایش در ساخت بیوفیلم، تهدیدی بزرگ محسوب می‌شود. بیوفیلم نوعی ساختار پیچیده و سه‌بعدی از تجمع میکروبی است که می‌تواند از باکتری‌ها در برابر حملات آنتی‌بیوتیکی و سیستم ایمنی محافظت کند و مانع دسترسی داروها به عمق عفونت شود. این ویژگی موجب تأخیر در روند ترمیم زخم و مزمن شدن آن می‌شود. ساخت بیوفیلم شامل فازهای مختلفی همچون چسبندگی اولیه، تکثیر، بلوغ و در نهایت انتشار مجدد باکتری‌هاست. در این فرآیند، ارتباطات میان باکتری‌ها از طریق مولکول‌های سیگنال‌ده موسوم به اتواندیوسر نقش کلیدی دارد که به آن کوئروم سنسینگ (Quorum Sensing) گفته می‌شود.
با توجه به مقاومت بالای MRSA و دیگر پاتوژن‌های بیوفیلم‌ساز به درمان‌های متداول، پژوهش‌های نوین به سمت کشف و ارزیابی رویکردهای جایگزین، به‌ویژه روش‌های هدفمند کنترل کوئروم سنسینگ و تخریب بیوفیلم حرکت کرده‌اند. این مقاله مروری، مجموعه‌ای از مطالعات ارزشمند را درباره استراتژی‌های نوین مدیریت MRSA در زخم‌های مزمن بررسی می‌کند. مسائلی از قبیل درمان با باکتریوفاژها (ویروس‌های کشنده باکتری)، نانوذرات فلزی (به‌ویژه نقره و اکسید روی)، پپتیدهای بازدارنده RNAIII (RIP) و مشتقات مهندسی‌شده آنها، آنزیم‌هایی مانند پروتئیناز K، و ترکیبات گیاهی نظیر هاملتیتانین، به صورت گسترده مورد بحث قرار گرفته‌اند. هدف این مقاله آن است که کارشناسان بالینی و پژوهشگران را با افق‌های جدید درمانی و همچنین کاربردهای عملی این دستاوردها آشنا کند و بتواند پلی میان مطالعات آزمایشگاهی و کاربردهای بالینی ایجاد نماید.
۱. مقدمه
ظهور و شیوع استافیلوکوکوس اورئوس مقاوم به متی‌سیلین (MRSA) مشکل قابل‌توجهی در سلامت عمومی جهان است، به‌خصوص آنکه این عامل بیماری‌زا علاوه بر بیمارستان‌ها، به جامعه نیز نفوذ کرده است. MRSA معمولاً نسبت به تقریباً تمام آنتی‌بیوتیک‌های β-لاکتام و در بسیاری موارد نسبت به گروه‌های دارویی دیگر مقاوم است. دو فرم عمده آن شامل MRSA بیمارستانی (HA-MRSA) و MRSA اجتماعی (CA-MRSA) است که هرکدام ویژگی‌ها و پروفایل مقاومت دارویی متفاوتی دارند.
نقش MRSA در ایجاد زخم‌های مزمن عمدتاً ناشی از توانایی این باکتری برای ساخت بیوفیلم است. بیوفیلم‌ها مجموعه‌هایی از باکتری‌ها هستند که در یک زمینه ماتریکس خارج‌سلولی متشکل از چندین ماده (پلی‌ساکاریدها، پروتئین‌ها و DNA) گرفتار شده‌اند و در داخل این ساختار سه‌بعدی، به‌صورت جامعه‌ای پیچیده زندگی می‌کنند. این سازوکار پیچیده سه مزیت عمده دارد: ۱. افزایش شدید مقاومت آنتی‌بیوتیکی، ۲. محافظت در برابر سیستم ایمنی، ۳. تسهیل بقای طولانی‌مدت در محیط‌های غیرمطلوب. علاوه بر آن باکتری‌ها از طریق مکانیسم کوئروم سنسینگ، تنظیم تولید عوامل ویرولانس و تکامل مراحل بیوفیلم را کنترل می‌کنند.
عفونت زخم‌های مزمن، به‌ویژه وقتی با MRSA درگیر هستند، با مشکلاتی همچون مزمن شدن فرآیند التهابی، شانس بالای عود، مقاومت دارویی و مختل شدن بازسازی بافتی همراه است. همین عوامل باعث شده پژوهشگران به دنبال راهکارهای نوین برای مقابله هدفمند با بیوفیلم و مقاومت آنتی‌بیوتیکی باشند.
۲. روش‌های مطالعه
نویسندگان با مرور منابع اصلی پژوهشی، با تمرکز بر کلیدواژه‌هایی نظیر کوئروم سنسینگ، MRSA، عفونت زخم، مقاومت آنتی‌بیوتیکی و بیوفیلم، مقالات و مطالعات آزمایشگاهی، بالینی و حیوانی را پوشش داده‌اند. تلاش شده هم یافته‌های بنیادین و هم پیشرفت‌های جدید و نوآورانه برای ایجاد نگرش به سمت درمان‌های جایگزین و تکمیلی مطرح شود.
۳. راهکارهای نوین و جایگزین (نتایج تحقیقات)
۳.۱. درمان با باکتریوفاژ
باکتریوفاژها ویروس‌هایی هستند که صرفاً باکتری‌ها را هدف قرار می‌دهند و می‌توانند با عفونت اختصاصی، باکتری میزبان را لیز کنند. نوع «لیتیک» آنها، که باعث تخریب کامل باکتری‌ها می‌شود، گزینه ترجیحی درمانی محسوب می‌گردد. اگرچه بیوفیلم می‌تواند نفوذ فاژها را محدود سازد، برخی فاژها با تولید آنزیم دی‌پلی‌مراز قادر به تجزیه ماتریکس بیوفیلم و افزایش دسترسی به باکتری‌های عمقی هستند.
مطالعات نشان داده‌اند که ترکیب فاژ و آنتی‌بیوتیک‌ها (مثلاً دپتومایسین) دارای اثرات هم‌افزایی بر نابودی MRSAهای بیوفیلم‌ساز است. شواهدی از موفقیت بالینی نیز به صورت گزارش موردی موجود است؛ از جمله ریشه‌کنی عفونت مزمن پروتز با MRSA با استفاده از فاژ لیتیک و دپتومایسین بعد از شکست درمان معمول، و درمان ضایعات پوستی مزمن پس از پرتودرمانی با استفاده از یک ماتریکس پلیمری زیست‌تخریب‌پذیر موسوم به PhagoBioDerm که شامل مخلوطی از فاژهاست. این دستاوردها نشان‌دهنده پتانسیل درمانی بالای باکتریوفاژها، به‌ویژه در درمان زخم‌های مزمن مقاوم به درمان هستند.
۳.۲. نانوذرات فلزی
در سال‌های اخیر پژوهش‌ها بر روی استفاده از نانوذرات فلزی، مانند اکسید روی و نقره، با هدف مهار رشد میکروبی به‌ویژه در بستر بیوفیلم متمرکز شده است. این نانوذرات با سرکوب ژن‌های کلیدی بیوفیلم‌سازی (همچون icaA و agr) و ایجاد اختلال در غشای سلولی و تولید رادیکال‌های آزاد، فعالیت ضدباکتریایی و ضدبیوفیلم خود را اعمال می‌کنند.
مطالعات نشان داده نانوذرات نقره با دوز پایین توانسته‌اند تشکیل ماتریکس گلیکوکالیکس (بخش حفاظتی بیوفیلم) را مهار کنند و روند ترمیم زخم‌های عفونی را تسریع کنند. کاربرد ترکیبی نانوذرات و آنتی‌بیوتیک‌های متداول نیز اثربخشی به مراتب بالاتری ایجاد کرده و حتی موجب ترمیم سریع‌تر زخم حیوانات (در مدل‌های حیوانی) در مقایسه با تنها استفاده از آنتی‌بیوتیک یا اسید هیالورونیک شده است. گنجاندن نانوذرات نقره در فرم هیدروژل نیز سبب کاهش سمیت سیستمی، افزایش کارایی آنتی‌باکتریال و ایمنی بالا شده است.
۳.۳. پپتیدهای مهارکننده RNAIII (RIP)
پپتیدهای مهارکننده RNAIII (RIP) دسته‌ای از هپتاپپتیدها هستند که با رقابت با مولکول تحریک‌کننده RNAIII (RAP) و جلوگیری از فسفریلاسیون پروتئین هدف (TRAP)، می‌توانند سنتز سموم، تنظیم‌کننده‌های ژنی (agr) و عوامل اتصال را مختل کنند. پژوهش‌ها روی مدل‌های آزمایشگاهی و حیوانی نشان می‌دهند که RIPها چه جهت پیشگیری و چه به عنوان درمان، به طور قابل ملاحظه‌ای موجب کاهش کلونیزاسیون و عفونت MRSA در تجهیزات پزشکی، کاتترها، پروتزها و حتی شتاب ترمیم زخم می‌شوند.
استفاده همزمان RIPها با آنتی‌بیوتیک‌های کلاسیک (مثل دپتومایسین، تیگو‌سیکلین) اثر هم‌افزایی بالایی در مقایسه با مونوتراپی نشان داده است. بعلاوه، در بیماران مبتلا به زخم‌های مزمن (مثل پای دیابتی) نیز افزایش سرعت التیام زخم دیده شده و در واقع زخم مزمن مانند زخم حاد درمان شده است.
۳.۴. مشتقات سنتزی RIP
از RIPها مشتقات مختلفی با جایگزینی اسید آمینه‌های خاص یا حذف آنها ساخته و ویژگی‌های آنها از نظر مهار کوئروم سنسینگ و مقابله با بیوفیلم بررسی شده است. از شناخته‌شده‌ترین این مشتقات: FS8 با جایگزینی فنیل‌آلانین در موقعیت ۷ با آلانین، FS3 با جایگزینی سرین در موقعیت ۲ با آلانین، و FS10 که زنجیره کوتاه‌تر (تتراپپتید) است، می‌باشند.
مطالعات نشان داده که این مشتقات (به ویژه در ترکیب با آنتی‌بیوتیک‌ها) دارای اثرات هم‌افزایی قابل توجهی بر مهار و درمان بیوفیلم MRSA بوده و نسبت به پپتید اصلی اثرگذاری بیشتری دارند. استفاده پیشگیرانه از این پپتیدها بویژه در پانسمان‌های آغشته، کنترل فوق‌العاده‌ای بر روی آلودگی میکروبی و جلوگیری از مزمن شدن زخم‌ها بر جای نهاده است.
۳.۵. تخریب آنزیمی بیوفیلم (پروتئیناز K)
پروتئیناز K، آنزیمی است که قادر است ساختار بیوفیلم را در سویه‌های Bap مثبت MRSA تجزیه کند. این آنزیم با تخریب پروتئین‌های ماتریکس بیوفیلم، علاوه بر کاهش فیزیکی بیوفیلم، دسترسی آنتی‌بیوتیک‌ها را به عمق ساختار بیوفیلم تسهیل می‌کند و اثرگذاری آنها را افزایش می‌دهد. اثربخشی پروتئیناز K حتی در حضور یون کلسیم (که معمولاً بی‌اثرکننده برخی آنزیم‌هاست) حفظ می‌شود. این استراتژی می‌تواند همراه با درمان دارویی رایج، نقش مؤثری در کنترل عفونت‌های مقاوم به بیوفیلم داشته باشد.
۳.۶. ترکیبات طبیعی (هاملتیتانین)
هاملتیتانین (HAM) یک پلی‌فنول تانن است که با مهار تولید RNAIII، در سیستم کوئروم سنسینگ RAP/TRAP و به‌طور غیرمستقیم در سیستم agr اختلال ایجاد می‌کند. HAM به تنهایی ضدباکتریایی محسوب نمی‌شود، اما به میزان چشمگیری قابلیت آنتی‌بیوتیک‌ها (مانند وانکومایسین) را جهت حذف بیوفیلم MRSA افزایش می‌دهد. HAM با کاهش ضخامت دیواره سلولی باکتری و کاهش بیان ژن‌های ساخت دیواره (مانند glmS، lysC، asd و dapA) و کاهش محتوای DNA خارج‌سلولی بیوفیلم، نفوذپذیری سلول‌ها به آنتی‌بیوتیک‌ها را افزایش داده و پتانسیل درمان عفونت‌های بیوفیلمی را بالا می‌برد.
۴. جمعبندی، پیامدها و افق‌های آینده
پیشرفت‌های اخیر در زمینه درمان زخم‌های مزمن عفونی به‌ویژه ناشی از MRSA، در چند محور عمده نمایان شده است: تخریب یا پیشگیری از تشکیل بیوفیلم، مهار ارتباطات کوئروم سنسینگ و تقویت اثربخشی آنتی‌بیوتیک‌های موجود با استفاده از ترکیبات مکمل (مانند نانوذرات، آنزیم‌ها، پپتیدها و موادی مانند هاملتیتانین).
این رویکردها نه‌تنها ظرفیت کاهش عوارض مزمن زخم‌ها را دارند، بلکه می‌توانند بار اقتصادی و اجتماعی عفونت‌های مقاوم را به شکل قابل توجهی کاهش دهند. اجرای این استراتژی‌ها در فاز بالینی و همگانی، مستلزم کارآزمایی‌های گسترده‌تر انسانی و بررسی ایمنی، اثربخشی و هزینه-فایده آن‌هاست. آینده این حوزه در عمق بخشیدن به درمان‌های هوشمند ترکیبی (مانند داروپوششی، تحویل نانویی، پانسمان‌های بیواکتیو و طراحی درمان‌های شخصی‌سازی‌شده) نمودار خواهد شد.
Methicillin-resistant Staphylococcus aureus as a cause of chronic wound infections: Alternative strategies for management
لینک مقاله : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35974994/
دیدگاه خود را بنویسید